1. Claudio Bravo
Người đồng đội một thời của Messi ở Barca đã gây rất nhiều khó dễ cho Anh ở cấp độ tuyển. Cụ thể, Bravo giữ sạch lưới khi đối đầu với Argentina của Messi vào tháng 10 năm 2007 và tháng 10 năm 2008. Ấn tượng hơn, Bravo còn làm "câm nín" chân sút 5 lần nhận "Quả bóng vàng" sau trận hòa 0-0 ở Chung kết Copa America năm 2016 (Chile thắng Argentina bằng loạt sút luân lưu). Thất bại ấy, nghiêm trọng đến nỗi Leo đòi "giải nghệ" ngay sau đó.
Tuy nhiên, ở cấp CLB, Messi đã giải tỏa phần nào khi nã vào lưới Bravo 3 bàn khi Barca gặp Man City ở Champions League năm ngoái.
2. Edwin Van Der Sar
Van Der Sar cũng là một thử thách mà Messi không hề muốn gặp lại trong sự nghiệp quần đùi áo số. Trong hai lượt trận với Barca ở năm 2008, Messi đã không thể thắng nổi thủ thành người Hà Lan dù chỉ một lần. Paul Scholes đã trừng phạt đội bóng xứ Catalan bằng một cú sút xa không thể cản phá. Đến bây giờ, trận đấu đó vẫn là một kí ức buồn đối với tiền đạo người Argentina.
Có điều, chỉ một năm sau, Messi đã "trả vốn lẫn lãi" khi giúp Barca đánh bại Man Utd 2-0 để lên đỉnh châu Âu.
3. Manuel Neuer
Thủ thành người Đức cũng đem đến Messi rất nhiều kỉ niệm buồn. Barca từng thua trắng Bayern Munich với tổng tỉ số 7-0 và Messi đã bị chỉ trích rất nhiều sau đó. Đến trận chung kết của cuộc đời tại Brazil mùa Hè năm 2014, Messi cũng im tiếng trước Neuer.
Sau này, anh có biến Jerome Boateng và Neuer thành "trò hề" bằng cú đi bóng lưu danh sử sách, nhưng có vẻ như thế là không đủ.
4. Gianluigi Buffon
Buffon là một thử thách gai góc mãi gần đây Messi mới tìm được cách hóa giải. Ngược dòng quá khứ, Barca từng hạ Juventus 3-1 ở Chung kết Champions League năm 2015, nhưng đó là trận đấu Messi không thể ghi bàn. Năm ngoái, Buffon cũng xuất sắc giữ sạch lưới sau hai lượt đấu với Barca để Juventus tiến đến trận thư hùng với Real (đáng tiếc là họ lại để thua với tỉ số 1-4). Đến cuộc đụng độ mới nhất của Barca và Juve, Messi mới ghi được một cú đúp vào lưới Buffon.
5. Petr Cech
Trong giai đoạn từ năm 2006 đến năm 2012, Chelsea và Barcelona đụng độ nhau khá nhiều lần nhưng Messi chưa bao giờ ghi được bàn vào lưới Cech. Cay đắng nhất có lẽ là trận hòa 2-2 đều sân Nou Camp, nơi mà Messi có cơ hội hạ gục Cech ở khoảng cách 11 mét nhưng anh lại sút hỏng.
Năm 2016, khi Cech đã chuyển sang đầu quân cho Arsenal, Messi mới có dịp trổ tài. Anh ghi hai bàn thắng khá đẹp mắt vào lưới thủ thành người Séc tại Champions League và chấm dứt luôn "lời nguyền" bấy lâu nay.