Djokovic hướng tới danh hiệu vô địch US Open để trở thành tay vợt nam đầu tiên vô địch cả 4 giải Grand Slam trong cùng một năm dương lịch, kể từ khi Rod Laver làm điều này năm 1969, đồng thời vượt lên trong cuộc đua danh hiệu Grand Slam với Roger Federer và Rafael Nadal.

Hạt giống số một sẽ có trận ra quân gặp tay vợt vòng loại, và nhiều khả năng đối đầu Jan-Lennard Struff (Đức) ở vòng hai. Tại vòng 3, Djokovic có thể gặp tay vợt từng vào chung kết Kei Nishikori hoặc hạt giống số 27 David Goffin, và vòng 4 là cuộc chạm trán Aslan Karatsev, người từng bị anh hạ ở bán kết Australian Open, hoặc hạt giống số 14 Alex de Minaur.

Nếu tiến vào tứ kết, Djokovic có thể gặp hạt giống số 6 Matteo Berrettini, người thua anh ở chung kết Wimbledon, hoặc hạt giống số 10 Hubert Hurkacz đến từ Ba Lan.

Alexander Zverev, hạt giống số 4, nhiều khả năng là đối thủ của Djokovic ở bán kết. Tay vợt người Đức đang có chuỗi 11 trận thắng liên tiếp để giành HCV Olympic Tokyo cùng danh hiệu ở Cincinnati Masters. Zverev khiến Djokovic ôm hận ở Olympic sau 3 set tại bán kết (Olympic Tokyo- PV).

Ở nhánh dưới, hạt giống số hai Daniil Medvedev có trận ra quân gặp Richard Gasquet. Anh nhiều khả năng gặp cựu vô địch Marin Cilic ở vòng 3, Grigor Dimitrov tại vòng 4, hay hạt giống số 8 Casper Ruud ở tứ kết. Để có thể góp mặt ở chung kết, Medvedev cần vượt qua hạt giống số 3 Stefanos Tsitsipas hoặc Andrey Rublev ở bán kết.

Vòng một nội dung đơn nam có nhiều cặp đấu hấp dẫn. Trong đó, Tsitsipas đối đầu với cựu số một thế giới Andy Murray, hay Bautista Agut đọ sức với "trai hư" Nick Kyrgios.

US Open 2021 sẽ tìm ra nhà vô địch mới ở nội dung đơn nam, sau khi tay vợt lên ngôi mùa trước Dominic Thiem vắng mặt vì chấn thương. Hai tay vợt tên tuổi Rafael Nadal và Roger Federer cũng không tham dự.

Ở nội dung của nữ, đương kim vô địch Naomi Osaka có thể gặp cựu số một thế giới Angielique Keber ở vòng 4, Elina Svitolina ở tứ kết, Aryna Sabalenka tại bán kết và Ash Barty tại chung kết.

Vòng một đơn nữ có trận đối đầu đáng chú ý giữa hai tay vợt chủ nhà Madison Keys và Sloane Stephens, tái hiện chung kết US Open 2017.

US Open 2021 khởi tranh từ ngày 30/8, với tổng giải thưởng 57,5 triệu USD, trong đó nhà vô địch nội dung đánh đơn nhận 2,5 triệu USD. Chị em nhà Williams không tham dự vì vấn đề sức khỏe.